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    基因的視角:你的體重在多大程度上與飲食、鍛煉有關?

    《我們是基因的奴隸嗎?》,浙江大學出版社2022年8月版,[英]丹尼斯?亞歷山大(Denis R. Alexander) 著,仇全菊 譯。

    英國廣播公司(BBC)網站宣稱,苗條基因是保持苗條的秘訣?!翱茖W家稱,他們發現了有些人骨瘦如柴,而有些人卻很容易長胖的秘密?!币苍S吧,但這樣的標題很容易給人們留下錯誤的印象,甚至讓人們覺得,生命給了他們一套起決定作用的基因,讓他們長出一堆贅肉,再多的鍛煉或節食都無法改變。

    觀察不同人群中平均體重的變化,可以幫助我們發現一定的規律。在過去的50年里,美國肥胖人數穩步增長。時至今日,超過三分之一的美國成年人肥胖,超過三分之二的美國成年人超重(Yang and Colditz,2015)??傮w來講,10%-20%的歐洲人肥胖。社會經濟地位越低的人越容易肥胖。這些都與這些人群的遺傳學變化沒有任何關系。英國小學生的體重也同樣如此,出現增長趨勢——預計到2024年,10-11歲兒童中有近40%將超重或肥胖。他們在基因上的變化也與此無關,體重增加是過度食用不健康的使人發胖的食物,再加上缺乏鍛煉造成的。朝鮮學齡前兒童比韓國同齡兒童平均輕7公斤,朝鮮女性的平均體重也比韓國女性輕9公斤(Schwekendiek,2009)。朝鮮人與韓國人在基因上沒有區別——是營養上的差異造成了體重差異。

    對美國移民人口的研究也得出了類似的結論,這些移民在抵達美國時肥胖水平通常較低,但10-15年后,他們的超重或肥胖比例與美國人口的超重或肥胖比例相當(Goel等,2004)。從世界范圍內看,近40%的成年人超重,10%-15%的成年人肥胖(Goodarzi,2018)。這些數字反映了重大的健康意義:肥胖與2型糖尿病、心血管疾病和某些癌癥的風險增加有關。在一項對280萬人進行的研究中,即使是輕微超重的人患2型糖尿病的風險也增加了兩倍,而對于那些肥胖的人來說,患2型糖尿病的風險幾乎高了9倍。

    只要看看你的父母,你就會產生這樣的印象:你的身高和身材,完全取決于遺傳。但基因并不是你從父母繼承到的全部,你還繼承了他們的許多生活習慣,如你喜歡的食物種類,你習慣每頓飯吃多少,以及你從小習慣的營養價值和熱量含量。

    朋友也會對你產生很大的影響。一項研究表明,如果一個人的朋友變胖,他變胖的概率會增加57%;如果他的兄弟姐妹變胖,他變胖的概率會增加40%;如果配偶變胖,他變胖的概率會增加37%(Christakis and Fowler,2007)。你可以繼續羅列下去,但關鍵信息很明確:遺傳當然對我們產生影響,但我們也要記住,除極少數特例外,基因并不能決定我們是胖還是瘦,還有許多其他因素會產生影響,例如,朋友的影響!

    與簡單測量體重相比,身體質量指數(BMI)能更好地測量身體大小和體形。BMI計算公式為體重(千克)除以身高(米)的平方(即身體每平方米的重量,單位為kg/m2)。BMI也可以用磅和英尺來計算。網上有很多在線計算器,你可以計算自己的BMI指數,并根據你所在國家同齡人的平均水平來判斷自己體重是不足還是超重。

    談到BMI,顯而易見,BMI精確值反映的遺傳因素可能很復雜。首先是食欲的遺傳因素。接著是吃完飯后開始消化和新陳代謝——也就是說,身體通過各種途徑消化食物,產生身體需要的能量,滿足身體的其他化學需求。有些人比較幸運,似乎喜歡吃多少就吃多少,至少年輕時是這樣,他們的體重似乎總是保持不變。這些食物都去了哪里呢?

    此外,遺傳差異也會對BMI的其他方面產生影響——比如脂肪沉積了多少——對很多人來說,最重要的是,脂肪沉積在哪里。大腦中的神經元回路,特別是下丘腦區域的神經元回路,也與味覺、饑餓、食欲和飽腹感,以及我們進食時發出的各種化學信號緊密相關(van der Klaauw and Farooqi,2015)。接下來,我們將一層層地(如果此處這么說合適的話)揭開BMI的遺傳學面紗,看看“食物與體重”之間的聯系,這種聯系又一次證明,遺傳變異與環境變異緊密相連、攜手合作,使我們身穿的牛仔褲大小合適、舒舒服服。

    BMI遺傳力

    BMI的遺傳力相當高,各類研究表明,世界各地不同人群的BMI遺傳力從31%到90%不等,這一點也不奇怪。遺傳力也取決于年齡。一項大型研究匯集了來自歐洲、東亞、澳大利亞和北美四個不同大陸的近90000對雙胞胎的數據,并測量了不同年齡的BMI遺傳力(Silventoinen等,2016)。研究人員故意將研究對象選為富裕人群而非貧困人群的孩子,這樣一來,雙胞胎群體中的巨大營養差異就不再那么難以解釋了。

    研究結果顯示,4歲時,男孩和女孩的遺傳力都是41%,19歲時增加到75%。為什么年齡會產生如此大的差異?讀者請記住,這類研究中的遺傳力,是基于同卵雙胞胎和異卵雙胞胎間某一特征(這里是BMI)的比較差異??梢韵胂?,對于4歲的雙胞胎來說,父母會決定他們的營養,所以雙胞胎之間的營養攝入不會有太大的差異,不管是同卵雙胞胎還是異卵雙胞胎(“把豆子吃完!”)。然而,19歲的青少年在飲食方面對父母的依賴要少得多,而且他們很可能已經離開家去工作或學習了,所以遺傳變異在解釋群體變異時變得更加重要。

    如果在不考慮雙胞胎營養狀況的情況下,換句話說,研究對象不只選擇來自富裕地區的雙胞胎群體,那么,估算的遺傳力會怎樣呢?一項來自中國的研究提供了一些有趣的線索。在這項研究中,研究人員對中國國家雙生子登記系統(Chinese National Twins Registry)的大約1.2萬對雙胞胎進行了研究,這些雙胞胎來自中國各地,無論貧富。當孩子們在7歲以下時,BMI遺傳力很低,不到20%,但到17歲時,男孩的BMI遺傳力增加到60%左右,而女孩的BMI遺傳力只有30%(Liu等,2015)。所以,在這種情況下,環境因素,特別是營養攝入的差異,在變異中造成了更大的差異,尤其是對女孩來說(可能是由于面臨更強烈的社會壓力,而刻意保持苗條)。

    我們體內脂肪總量和脂肪分布情況受到基因變異的影響,這一點也不奇怪。人們常使用DXA掃描來評估體內脂肪的分布情況,丹麥的一項雙胞胎研究表明,身體脂肪總量以及分布在軀干和下肢的脂肪數量,都表現出高遺傳力,在83%-86%,無論研究對象的年齡是在25—32歲還是在58-66歲(Malis等,2005)。

    研究者還評估了許多與體重有關的行為特征的遺傳力。與以往一樣,精確的數值并不是那么重要,但遺傳力不是零這一事實非常重要——這意味著遺傳變異與我們所討論的性狀有關。我們通過味道、質地和氣味來感知食物的本質?!拔也怀阅莻€,”我們說,“它太難聞了!”根據對雙胞胎及其家庭的研究,30%-50%的遺傳力源于享用食物時的愉悅感和與此相關的消費量,以及對甜食的渴望(Keskitalo等,2008)。其他對雙胞胎的研究發現,對高脂肪高糖食物的偏好和攝入的遺傳力為53%到62%。飽腹感,即影響下一餐時間的感知,其遺傳力為63%(Carnell等,2008)。

    還有一些研究關注了其他特征,比如“認知克制”、“外部因素進食”及“情緒化進食”?!罢J知克制”是指,基于理性和意志克制自己不吃太多東西的能力;“外部因素進食”指的是,對外部刺激(比如美味食物)做出反應而容易吃得過多(聽起來好像我們都這樣,但可能我的認知克制很弱);“情緒化進食”指的是,在抑郁、焦慮或孤獨等負面情緒狀態下容易暴飲暴食。

    研究者設計了各種調查問卷來測量這些特征。韓國的一項針對雙胞胎的大型研究發現,認知克制的遺傳力為31%,外部因素飲食和情緒化飲食的遺傳力均為25%(Sung等,2010)。針對西方人口的一系列研究,也發現了類似的結果。其他的研究試圖理順與饑餓有關的各種人類感覺,估計導致不同食物攝入量的饑餓水平遺傳力為25%(De Castro,1999)。其他相關特征也有類似的遺傳水平,如每日總熱量攝入、用餐頻率、用餐多少和脂肪代謝水平(即脂肪攝入身體后分解的速度)?;A代謝率——保持身體基本運轉所消耗的卡路里數量——的遺傳力為47%(Bouchard等,1990),經常鍛煉或不經常鍛煉的人之間差異較大。研究發現,幾乎所有與BMI有關的因素都受到變異基因的影響。

    在所有這些關于遺傳力的討論中,我們再次強調,這些值與給定群體的平均值無關。原則上講,這些數值可以翻倍,但遺傳力保持不變,因為遺傳力,正如我們所記得的,是指一個群體中可歸因于個體間遺傳差異的總變異比例。所以每個人都可能在不同程度上變得肥胖,但個體之間的差異可能相對保持不變。

    尋找相關基因

    大量研究報告了導致BMI差異的各種機制的正遺傳力,為尋找導致這些差異的相關基因變體提供了有力的支持。肥胖是指脂肪量增加,足以對健康產生不利影響。由于肥胖對健康產生巨大影響,導致肥胖的基因往往是研究的目標。在實際生活中,BMI測量值常被用作肥胖的指標,盡管有一些例子(其中一些相當罕見)表明,在某些情況下,BMI值并不是理想的指標(Speakman等,2018)。例如,演員阿諾德·施瓦辛格(Arnold Schwarzenegger)在參加“環球先生”(Mr Universe)比賽時,BMI超過30,但體脂含量低于10%。世界衛生組織將BMI超過30kg/m2的成年人定義為肥胖,而將BMI超過25kg/m2的成年人定義為超重。絕大多數BMI超過30kg/m2的人屬于肥胖,施瓦辛格先生僅僅是個罕見的例外。

    單基因突變是導致兒童嚴重肥胖的必要和充分因素,這種情況雖然少見,但卻很有啟發性。這種類型的肥胖至少有8種不同的形式。例如,有一種叫作瘦蛋白的化學信使(以一種“激素”而為人所知),由身體的脂肪組織分泌,可以抑制食物攝入。如果瘦蛋白的作用受到抑制,那么食欲就會顯著增加。事實上,我們體內有許多不同的化學物質可以增加或減少我們對食物的渴望,所以食欲的調節是非常精細的操作(Singh等,2017)。以瘦蛋白為例,據報道,有些兒童的瘦蛋白基因發生了遺傳突變,導致他們完全缺乏這種化學物質。

    綜上所述,由單基因突變引起的罕見肥胖病例僅占所有肥胖病例的1%左右,因此我們的重點將放在99%的多基因因素導致的肥胖病例。GWAS再次發揮了作用,不同的GWAS研究在兒童和成人中發現了300多個與肥胖、腰臀比或其他測量值(如脂肪分布)有關的SNPs(Bradfield等,2012;Liu等,2018;Speakman等,2018;Goodarzi,2018)。使用GWAS方法已經識別出測量人群中100多個與BMI相關的基因變體(Goodarzi,2018)。隨著越來越多的人群被納入此類研究,相關基因變體數量繼續上升。我們知道,SNPs只能標記DNA區域附近的基因或調節區域對觀察到的給定群體變異有少量貢獻。接下來,我們將簡單地介紹GWAS發現的第一個遺傳變異,這個遺傳變異的發現非常有趣。

    GWAS發現的第一個變異基因有一個富有魅力的名字,稱為FTO——意思是與脂肪量(fat mass)和肥胖(obesity)相關的基因(Frayling等,2007)。事實上,研究者第一次證明FTO與肥胖有關前,FTO代表了“融合腳趾”(fused toes),因為缺乏這種基因的小鼠恰好具有這種表型。后來人們修改了FTO術語代表的短語,使其與肥胖相關。變異的FTO基因最初與2型糖尿病有關,后來也被推斷與肥胖有關,因為一旦構成了肥胖,2型糖尿病就會隨之而來。從那時起,許多不同的GWAS研究使用FTO作為常規指標,研究兒童和成人的肥胖。這一發現有力證明了GWAS研究拋磚引玉的作用。過去人們對此并不知曉,沒有人猜到FTO會與肥胖有關,接下來我們將討論FTO的影響方式,你將明白為什么會這樣了。

    2007年首次宣布FTO基因與肥胖有關時,媒體欣喜若狂,這一點也不奇怪?!睹咳湛靾蟆罚―aily Express)稱:“這就是我們長胖的秘密?!蹦切y帶一個FTO變異基因拷貝的人比同齡對照組平均重1.5公斤,而那些攜帶兩個拷貝的人——每個染色體上一個拷貝——平均重3公斤。在歐洲人群中,至少有16%的人攜帶FTO變異“風險”基因的雙拷貝。

    所以,如果攜帶雙拷貝的人沒有攜帶這些變異FTO基因的話,歐洲人口的體重將至少減輕3.5億公斤。FTO變體與臀圍、腰臀比增加以及脂肪含量增高有關。多個種族的研究都報道發現了這一相關性,但FTO基因的“風險”版本在不同的人群中差別很大。例如,40%-60%的歐洲人口攜帶至少一個風險拷貝,而東亞人口只有12%-20%的人攜帶至少一個風險拷貝(Loos and Yeo,2014)。盡管在程度上有差異,但對于那些攜帶兩個變體拷貝的人來說,無論什么種族,額外增加3公斤的影響仍然是一致的。

    盡管我們嘗試最新的節食計劃,但最近我們的體重還是增加了,你可能認為是FTO基因變體導致的,請注意,這種FTO基因變體只解釋了群體中BMI變化中1%的變異(Frayling等,2007)。鑒于FTO是迄今為止發現的對BMI影響最大的遺傳變體之一,這意味著應該有超過100個變異基因導致BMI發生變化。但是,如果一些基因變體共同作用,導致了差異,而不是每個變異基因單獨造成差異,那么這個數量可能需要修改。

    那么,FTO是如何導致我們變胖的呢?要明確回答這個問題很有挑戰性。FTO基因編碼一種酶,這種酶可以用化學方法修改單鏈DNA和RNA分子中的遺傳字母,如第2章介紹的信使RNA(mRNA)?!皢捂湣币馕吨挥性贒NA被解開時,換句話說,它不再以圖2.1所示的雙螺旋形式存在時,這種酶才能進入DNA。就這一機制本身而言,它并沒有提供任何線索來解釋這種行為如何導致了BMI的變化。

    那么,如果FTO基因有缺陷,人體產生的FTO蛋白完全缺乏正常的酶活性,會怎么樣呢?事實上,在一些罕見的病例中會發生這種不妙的情況。FTO基因缺陷會導致生長遲緩、功能性腦缺陷和面部結構異常,一些患者也會出現其他問題(Boissel等,2009)。有這種缺陷的患者存活不會超過30個月??紤]到FTO酶的廣泛作用,這也許并不令人驚訝。如果沒有FTO基因,就會發生很多糟糕的事情。研究人員對小鼠群體進行了基因工程改造,使其完全缺乏FTO基因,同時,一部分小鼠群體只在大腦中“敲掉”(刪除)了FTO基因。

    特別有趣的是,只在大腦中缺乏FTO基因的小鼠與在身體各個組織中缺乏FTO基因的小鼠相比,其表現型幾乎一樣。這確實表明,FTO在大腦中的作用特別重要。雖然FTO在身體所有組織中都有表達,但其在大腦中的表達最高,特別是下丘腦,如前所述,下丘腦在食物攝入中起著關鍵作用(Loos and Yeo,2014)。FTO基因在大腦中的表達水平受到飲食的影響——吃高脂肪飲食10周,FTO的表達增加了。

    與超重和肥胖最相關的問題也許是:鑒于如此多的人至少攜帶一個與這些表型相關的FTO基因變體拷貝,在功能水平上,“風險”基因和“非風險”基因之間有什么差別呢?我們并不知道(Loos and Yeo,2014)。一種可能性是,變異的“風險”基因導致下丘腦中FTO酶的表達水平略有不同,從而影響了食物攝入量。

    當然,FTO變異基因常常導致攜帶者飲食增加。有兩倍風險基因的人吃得更多,吃完后的飽腹感降低,這意味著即使吃了很多,他們仍然感到饑餓。他們也喜歡含有更多卡路里的食物,但他們并沒有顯示出任何能量消耗或體力活動的減少,因此FTO似乎只對能量攝入有影響。

    如果我們討論的是多基因導致的99%的肥胖,而不是單一缺陷基因導致的1%的肥胖,那么讀者現在應該清楚,對于大多數人來說,沒有什么確定的因素會導致非常高的BMI和肥胖。例如,即使是眾所周知的FTO基因變體的貢獻也只占歐洲人口體重變異的1%左右。因此,如果你有兩個“風險”基因拷貝,你很可能會稍微(無意識地)傾向于吃得更多,但這種傾向并不是無法抵消的,如果你決定少吃多鍛煉,也可以抵消這種傾向。

    有大量證據表明,增加鍛煉可以抵消許多風險基因變體的影響(Goodarzi,2018)。例如,在一項對10.9萬名英國人的研究中,他們都有69個與BMI較高相關的“風險SNPs”,研究表明,鍛煉可以成功抵消風險因素,保持健康體重(Tyrrell等,2017)。最有助于抵消風險基因變體影響的運動類型也是我們關注的焦點。一項對18424名中國臺灣的成年人進行的DNA測序研究顯示,游泳和騎自行車在降低風險方面效果并不佳,而慢跑效果最好,快走和爬山效果也很好(Lin等,2019)。一些交際舞也能達到不錯的效果,包括狐步舞和華爾茲。所以每個人都可以選擇適合自己的方法。但是要記住,偶爾做劇烈運動沒有好處(而且可能很危險)——最重要的是經常鍛煉。

    據此,我們可以得出這樣的結論:并沒有什么確定性因素導致個體基因組中攜帶大量風險基因變體,但攜帶大量風險基因變體的人相比那些比較幸運、攜帶少量風險基因變體的人,需要在飲食和運動方面付出更多的努力和自律,以保持健康的體重指數。盡管如此,值得注意的是,通過基因咨詢,了解到自己的肥胖遺傳風險,通常會減少個人自我責備,增加改變生活方式的動力,但實際上并不會導致體重減輕(Goodarzi,2018)。

    事實上,有些人一旦了解了自己的基因風險,體重反而會增加,也許他們會覺得自己的基因注定了他們的命運?;蛟S,這句話的寓意是,不要太擔心你有沒有攜帶什么風險基因,堅持健康飲食,多做運動,注意BMI不要落入超重的范圍,尤其是不要落入肥胖的范圍。對大多數人來說,生活就應該這么簡單。

    結論

    BMI和肥胖的話題是否屬于行為遺傳學的內容?希望本文的介紹明確回答了這一問題:“屬于”。我們的體型和大小,在很大程度上是遺傳變異、鍛煉習慣、文化背景、飲食習慣和個人選擇完美結合的結果。一些相關的變異基因,如FTO,可增加我們的食欲,對我們的大腦產生影響,而對食物的渴望當然會使我們傾向于某些行為。另一方面,其他變異基因似乎是在行為開始后才發揮作用,比如在脂肪儲存量及其去向方面。同時,我們的體育鍛煉習慣,在許多方面影響著我們的體重。因此,總的來說,“食物、運動和體重”之間的關系有力地證明了基因、環境和個人選擇以極其復雜的方式交織在一起,形成了我們每天在鏡子里看到的那個人。

    (本文節選自《我們是基因的奴隸嗎?》一書,能見度出品,浙江大學出版社2022年9月出版,丹尼斯?亞歷山大(Denis R. Alexander),系劍橋大學法拉第研究所首任主任,圣埃德蒙學院榮譽研究員。作為巴布拉漢研究所分子免疫學項目前任主席,他在黎巴嫩貝魯特幫助美國大學醫院建立了國家人類遺傳學研究中心。他還出版了《基因、決定論和上帝》等重要著作。本書作者為仇全菊。澎湃科技獲授權刊發。)

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